每天吸入數十億顆霉菌孢子 我們為何仍安然無恙?

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每天吸入數十億顆霉菌孢子 我們為何仍安然無恙?

人類平均每天吸入體內的霉菌孢子數量在1000到100億顆之間。特別是在暴雨和洪水災害過后的幾天,真菌大量滋生,空氣中似乎都彌漫著發霉的氣味。每一顆微小的霉菌孢子都有可能附著在我們溫暖、潮濕的肺部,在那里伸展卷須,像藤蔓植物一樣生長,入侵我們的內臟器官,慢慢地消耗掉我們的生命。
幸運的是,人類的免疫系統使大部分人免于遭受如此痛苦的死亡方式。不過,我們的免疫系統并非每天都在進行激烈的真菌清剿行動。一項新研究稱,在面對霉菌孢子侵襲時,免疫系統的防御手段其實要巧妙得多。
在發表于《科學》雜志的論文中,研究者指出,肺部的免疫細胞一開始會給真菌孢子提供舒適的環境,然后誘導它們開啟自我毀滅的程序。當研究人員利用基因工程方法抑制了孢子的自毀系統之后,小鼠體內的免疫細胞就無力阻止霉菌的滲透了。
來自美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的傳染病學專家托拜厄斯·霍爾表示,這一發現表明我們的免疫系統使用了一種非常聰明的方法,能夠“維持肺部的滅菌和免疫”。
然而,并不是所有人都這么幸運。有些人的免疫系統由于藥物作用、其他感染或自體免疫失調等原因,在對抗真菌感染時大打折扣。研究者希望,通過對防御真菌的進一步研究,或許能為“易受侵襲的患者群體提供新的治療和介入策略”。
為了擊敗霉菌感染,研究人員對哺乳動物的免疫細胞與煙曲霉孢子之間的相互作用進行了仔細觀察。煙曲霉是世界各地最常見的霉菌性肺炎病因。研究人員注意到,煙曲霉孢子和中性粒細胞之間似乎發生了重要的相互作用。中性粒細胞是血液白細胞的一種,也是一種具有很高移動性的免疫細胞,當有病原體入侵或損傷發生時,它們會迅速趕到現場,在吞噬病原體的同時,釋放能促進炎癥應答的化學信號。
當煙曲霉孢子侵入哺乳動物體內時,會被中性粒細胞吞噬——這一過程在學術上被稱為吞噬作用——但本身不會被殺死。相反,這些孢子似乎是死于程序性的細胞死亡,即所謂的“細胞凋亡”。
細胞程序性死亡是動物、植物和真菌細胞中常見的機制,在此過程中,細胞會按照預定的程序自殺,以使生物體獲得更大的好處。在某些情況下,比如無法抵抗的壓力條件,或者脫氧核糖核酸(DNA)發生了不可修復的損傷時,細胞就會啟動自毀程序。如果一個細胞失去了執行程序性死亡的能力,那它就能被視為“永生不死”。程序性死亡能力的缺失是癌癥細胞和腫瘤發育的重要標志。
為了證實中性粒細胞觸發了孢子細胞的程序性死亡機制,研究人員轉向了基因工程方法。他們在孢子的DNA中選取了一個基因。在人類身上,類似的基因具有編碼Survivin蛋白(凋亡抑制蛋白家族的成員)的功能。而在人體細胞中,Survivin蛋白能夠阻斷程序性死亡過程。因此,研究人員對煙曲霉孢子進行了基因改造,使其過量產生類似Survivin蛋白的蛋白質,從而更加難以自我毀滅。
“自殺”的霉菌
在小鼠體內,具有大量Survivin蛋白的煙曲霉孢子不會像正常孢子一樣死亡,而且它們變得更加致命——在一次實驗中殺死了將近三倍于正常數量的動物。研究人員進一步分析,發現Survivin蛋白產生能力增強的孢子導致了“嚴重的組織損傷”。但是,當研究人員加入一種阻斷Survivin蛋白產生的藥物后,這些孢子在中性粒細胞中開始死亡,沒有引起像之前那么嚴重的疾病。
那么,中性粒細胞是如何促使孢子自殺的呢?在實驗室中,研究人員注意到,那些具有大量Survivin蛋白的孢子比正常孢子更能在氧化壓力下存活。研究者由此想到,免疫細胞可能是利用NADPH氧化酶欺騙了煙曲霉孢子,使其誤認為自己陷入了危險的環境。這一推斷與一些NADPH氧化酶基因存在缺陷的人身上發生的情況相符,這些人在一生中面臨著比常人更高的真菌感染風險。
果不其然,缺乏NADPH氧化酶的小鼠幾乎無力抵抗煙曲霉孢子的感染,無論這些孢子的Survivin蛋白含量有多高。換句話說,如果沒有能帶來“緊張感”的酶,中性粒細胞就無法“糊弄”真菌孢子實施自殺。
綜上所述,研究人員的發現表明,我們的免疫系統具有一種堪稱狡詐的技能,保護我們免受真菌的侵襲。研究者希望,如果我們能找到同樣巧妙的方法,應用在霉菌的自毀系統上,或許有朝一日就能更好地保護那些脆弱的患者。

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